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Würzburg (idw) - Aus unterschiedlichen Blickwinkeln und unabhängig voneinander haben Genetiker aus
Finnland und Biochemiker aus Würzburg die molekularen Mechanismen der Schizophrenie und einer kognitiven Leistungsbeeinträchtigung
untersucht. Am Ende haben sie festgestellt, dass sich ihre Ergebnisse ideal ergänzen.
Es ist eine makabre Besonderheit, die Finnlands Bevölkerung für Genetiker so interessant macht: Während
der Besiedlung des Landes kam es vermutlich mehrmals zu Naturkatastrophen, die unter den Siedlern viele Opfer forderten
und ihre Zahl drastisch reduzierte. Das, kombiniert mit der Tatsache, dass sich die einzelnen Siedlerstämme
nur wenig untereinander mischten, hat dazu geführt, dass in Finnland heute bestimmte genetische Defekte sehr
viel häufiger auftreten als in anderen Ländern Europas.
Im Norden steigt das Risiko
Auf einer Karte lässt sich diese Besonderheit ohne Mühe erkennen. So steigt beispielsweise die Zahl
der Menschen, die eine neurologische Entwicklungsstörung aufweisen, kontinuierlich an, je weiter man sich
vom Südwesten des Landes in den Nordosten bewegt. Wer weit im Nordosten aufwächst, hat beispielsweise
ein annähernd doppelt so hohes Risiko, unter einer Schizophrenie zu leiden, wie ein Bewohner der Hauptstadt
Helsinki. Geringer ist das Risiko in der Region westlich von Helsinki. Gleiches gilt für andere Formen von
kognitiven Leistungsstörungen.
Bei der Suche nach den genetischen Grundlagen der Schizophrenie und einer mehr oder weniger stark ausgeprägten
kognitiven Leistungsminderung sind Genetiker aus Finnland jetzt fündig geworden: Sie konnten zeigen, dass
der Verlust eines Gens auf dem Chromosom 22 das Risiko, eine dieser Krankheiten zu bekommen, in etwa verdoppelt.
Bei ihren Untersuchungen der nord-östlichen Bevölkerung Finnlands identifizierten sie einen Defekt im
sogenannten TOP3?-Gen, der verantwortlich ist für die fehlerhafte Entwicklung des Gehirns der Betroffenen.
Zwei Arbeitsgruppen, ein Forschungsobjekt
TOP3?: Das ist zufälligerweise genau das Gen, beziehungsweise das Protein, an dem die Wissenschaftler am Lehrstuhl
für Biochemie der Universität Würzburg schon seit Langem forschen. Als sie von den Arbeiten der
finnischen Genetiker um Aarno Palotie und Nelson Freimer hörten, haben Lehrstuhlinhaber Professor Utz Fischer
und seine Mitarbeiter Georg Stoll, Conny Brosi und Bastian Linder deshalb gleich Kontakt nach Helsinki aufgenommen.
Wie sich in den folgenden Gesprächen zeigte, ergänzen sich die Projekte beider Gruppen ideal. Über
die Ergebnisse berichtet die Fachzeitschrift Nature Neuroscience online vorab.
„Das TOP3?-Protein ist eine Topoisomerase, von der sich die meisten Biochemiker nicht mehr viel Neues erwarten
und daher gelangweilt abwinken“, sagt Utz Fischer. Von Topoisomerasen ist bekannt, dass sie für die räumliche
Organisation der DNA verantwortlich sind; unbekannte spannende Eigenschaften hat man mit ihnen bisher nicht in
Verbindung gebracht. Fischer und seine Arbeitsgruppe beschäftigen sich aus einem anderen Grund mit dem Enzym:
„Wir erforschen schon seit einiger Zeit einen Komplex, der aus drei Proteinen besteht, den sogenannte TTF-Komplex“,
so Fischer.
Verantwortlich für Autismus und Schizophrenie
Zentrales Element dieses Komplexes ist ein Protein mit dem Namen TDRD3. An dessen Enden angelagert sind das TOP3?-
und das FMRP-Protein. Die Kombination hat es in sich: Während ein Defekt am TOP3?-Gen, wie jetzt bekannt ist,
das Risiko für eine Schizophrenie erhöht, ist von FMRP schon seit Längerem bekannt, dass es im Zusammenhang
mit dem Fragiles-X-Syndrom steht – einer der häufigsten Ursachen für eine erblich bedingte kognitive
Störung des Menschen. Die Betroffenen weisen eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Verminderung ihrer
Intelligenz auf; etliche tragen autistische Züge oder leiden unter epileptischen Anfällen. „Der TTF-Komplex
besitzt also zwei Komponenten, deren Fehlen für Symptome sorgt, die auf der Skala für Autismus-Spektrum-Störungen
an den entgegengesetzten Enden sitzen“, erklärt Georg Stoll. Defekte am TOP3?-Protein gehen einher mit Schizophrenie;
Schäden am FMRP-Protein erhöhen das Risiko für Autismus.
Was im Zellinneren passiert
Die Würzburger Biochemiker interessieren sich für den TTF-Komplex, weil sie an ihm verfolgen können,
auf welchen Wegen die Information, die in der DNA im Zellkern gespeichert ist, im Zellplasma in Proteine umgewandelt
wird. „Es geht dabei um die prinzipielle Frage, wie in der Zelle ein mRNP aufgebaut wird – also eine Boten-RNA,
die mit speziellen Proteinen aufgeladen ist“, erklärt Fischer. Der Aufbau ist nämlich für jedes
mRNP einzigartig und bestimmt dessen Regulation beim Umschreiben in Proteine. Am Beispiel des TTF-Komplexes konnte
das Team aus der Biochemie zumindest ein paar Details dieses Vorgangs aufdecken.
Demnach bindet das TDRD3-Molekül über eine Protein-Protein-Wechselwirkung an die DNA im Zellkern und
sorgt damit für eine Verbindung zwischen dem Chromatin und der Translation – also dem Prozess, bei dem genetische
Informationen auf mRNA-Moleküle kopiert und anschließend die jeweiligen Proteine synthetisiert werden.
„Diese Verbindung kannte man bislang noch nicht. Er zeigt eine Möglichkeit auf, wie die Zelle spezifisch in
das Schicksal der mRNA eingreifen und wie eine Fehlregulation der mRNA Krankheiten verursachen kann“, sagt Fischer.
Der Einfluss auf die Boten-RNA
Auch an die mRNA bindet TDRD3 – wiederum über eine Protein-Protein-Wechselwirkung. Es dockt dafür an
den sogenannten Exon-Junction-Komplex an, einen Molekül-Komplex, der beim Verarbeiten, beim Export und bei
der Qualitätskontrolle der RNA von Bedeutung ist. Dabei kommen dann auch die weiteren Bestandteile des TTF-Komplexes
ins Spiel, das TOP3?- und das FMRP-Protein, was bei einer fehlerhaften Funktion die entsprechenden Krankheitsbilder
verursacht.
„Wir vermuten, dass je nachdem, welches Protein fehlt, die mRNA mal hoch-, mal runterreguliert wird“, sagt Georg
Stoll. Das sei allerdings bisher nur eine These, die die Wissenschaftler nun in weiteren Experimenten untersuchen
wollen. Damit ließe sich jedoch gut erklären, warum in dem einen Fall das eine Extrem einer Autismus-Spektrum-Störung
auftritt, im anderen Fall das andere Extrem.
Für die Biochemiker ist das prinzipielle Ergebnis ihrer Arbeit von Bedeutung: „Wir konnten zeigen, dass die
Topoisomerase TOP3? nicht nur an der DNA, sondern auch an der RNA aktiv ist“, sagt Fischer. Damit haben die Forscher
einen Weg aufgedeckt, wie Proteine über die RNA Einfluss auf das Ablesen der genetischen Information nehmen.
“Deletion of TOP3b, a component of FMRP-containing mRNPs, contributes to neurodevelopmental
disorders”. Georg Stoll et al. Nature Neuroscience, online published August 4, 2013. doi:10.1038/nn.3484
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