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Hoffnung für bislang ursächlich nicht behandelbare erbliche Krankheit – Fortschritt
durch neu entdeckte Enzymfunktion – Stabilisierung der Enzymfunktion könnte zu Therapieentwicklung beitragen
Innsbruck (i-med) - Das Sjögren Larsson Syndrom (SLS) ist eine Seltene Krankheit, der eine Störung
im Bereich des Fettstoffwechsels zugrunde liegt. Aktuelle, im Fachmagazin Nature Communications veröffentlichte
Erkenntnisse aus der Sektion für Biologische Chemie des Biozentrums der Medizinischen Universität Innsbruck
bringen nun neues Licht in die Funktionsweise des krankheitsspezifischen Fettstoffwechselenzyms FALDH. Damit könnte
ein erster Schritt in Richtung effektiver Therapieentwicklung gesetzt sein.
Innsbruck, 25.08.2014: Ist die Aktivität des Enzyms Fettaldehyd-Dehydrogenase (FALDH) durch genetische Veränderungen
unterdrückt, wird das Sjögren Larsson Syndrom ausgelöst. Die im Jahr 1957 erstmals entdeckte, rezessiv
vererbte Krankheit zeigt sich klinisch durch eine fortschreitende spastische Lähmung der Extremitäten,
Fischschuppenflechte der Haut (Ichthyose), starke Entwicklungsstörungen sowie glitzernde Einlagerungen in
der Retina. Erste Symptome entwickeln sich pränatal und im Neugeborenen. Die Ursache der Krankheit, die mit
einer Häufigkeit von bis zu 8 in 100.000 auftritt, kann bislang nicht behandelt werden.
Funktionsweise aufgeklärt
Dr. Markus A. Keller aus dem Team um ao.Univ.-Prof. Mag. Dr. Ernst Werner am Innsbrucker Biozentrum ist es in einer
gelungenen Zusammenarbeit mit KollegInnen der Universität Innsbruck, dem Europäischen Molekularbiologie
Labor Grenoble und der University of Cambridge nun gelungen, neue detaillierte Einblicke in das enzymatische Verhalten
der FALDH aufzudecken. „Durch Mutationsstudien konnten wir zeigen, dass beim Sjögren Larsson Syndrom eine
wichtige Türsteherfunktion gestört sein kann. Die FALDH verfügt über eine überraschende
strukturellen Besonderheit: einen zusätzlichen Teil, welcher den Eingang zum Enzyminneren verdeckt. Dieser
Teil der FALDH funktioniert wie ein Türsteher. Er entscheidet, wer rein darf und wer nicht, und bevorzugt
langkettige Fettaldehyde“, so Erstautor Keller. Die Beschreibung dieser neuen Wirkungsweise der FALDH gelang mit
Hilfe spezieller Methoden, wie Kernspinresonanz-Spektroskopie und Massenspektrometrie, die Aufklärung der
räumlichen Anordnung mit Röntgenstrukturanalyse und baut auf vorangegangene Untersuchungen von Dr. Keller
auf.
In weiterführenden Arbeiten an der Sektion für Biologische Chemie (Leiter Univ.-Prof. Dr. Klaus Scheffzek)
des Biozentrums soll nun versucht werden, die strukturelle Basis der Wirkung von Stabilisatoren der FALDH zu verstehen
und damit ursächlichen Therapieoptionen einen Schritt näher zu kommen. Zur Entwicklung innovativer Therapien
des Syndroms hat Dr. Keller in einem früheren Forschungsaufenthalt an der Universität Bergen in Norwegen
bereits Wirkstoffe identifiziert, die die FALDH Struktur stabilisieren können. Markus A. Keller, der mit einem
Erwin-Schrödinger Stipendium des FWF derzeit am Department of Biochemistry der University of Cambridge, UK,
forscht, und dort auch für diese Arbeit Untersuchungen durchführte, lieferte schon in der Vergangenheit
wichtige Beiträge zum Abbau toxischer Fettaldehyde zu Fettsäuren durch das Enzym FALDH. So konnte er
bereits in seiner Dissertation nachweisen, dass im Rahmen von SLS nicht Fettaldehyde sondern Fettalkohole angereichert
werden, die für die Zellen noch toxischer als die Fettaldehyde sind.
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