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Die gezielte Beeinflussung von Genaktivierungen und zellulären Signalwegen bietet einen
neuen Ansatz in der Therapie von Angstzuständen. Das zeigen aktuelle Ergebnisse eines Projekts des Wissenschaftsfonds
FWF.
Wien (pr&d) - Auslöschung" (extinction) ist eine klassische Methode der Angsttherapie: Erinnerungen
an negative - angsterzeugende - Erfahrungen werden dabei durch wiederholte positive Erlebnisse, durch neues Lernen,
quasi überschrieben. Wer von einem Hund gebissen wurde, hat Angst vor Hunden. Wer danach aber viele problemlose
Begegnungen mit Hunden hat, kann so die Angst besiegen. So einfach das klingt und so effizient es auch helfen kann
- nicht für jede Person klappt das gleich gut. Warum das so ist und was man dagegen tun kann, interessierte
Nicolas Singewald in dem FWF-Projekt "Epigenetische Mechanismen gestörter Gedächtnisregulation"
des Spezialforschungsbereichs (SFB) "Cell signaling in chronic CNS disorders".
Acetyl gegen Angst
Ganz speziell fokussierte das Team um Singewald dabei auf epigenetische Effekte, also Veränderungen des Erbguts,
die im Laufe eines Lebens erworben werden. Konkret untersuchten sie eine chemische Veränderung (Acetylierung)
von bestimmten DNA-assoziierten Proteinen (Histone), für die es Hinweise gibt, dass sie Angstauslöschung
positiv beeinflusst. Singewalds Team gelang nun nicht nur der Nachweis, dass diese chemische Modifikation eine
gestörte Angstauslöschung stärken und korrigieren kann, sondern gemeinsam mit internationalen Kolleginnen
und Kollegen konnten sie auch wichtige zelluläre Mechanismen identifizieren, die dazu beitragen.
Angsthasen unter den Mäusen
Wesentlich für die Arbeit von Singewalds Team war ein ganz bestimmter Mausstamm (129S1/SvlmJ), den die Forschungsgruppe
zuvor zusammen mit dem US Hirnforscher Andrew Holmes identifiziert hatte. Dieser Stamm besitzt - ähnlich wie
Angstpatientinnen und -patienten - eine eingeschränkte Fähigkeit zur Angstauslöschung und erlaubte
es der Gruppe so, die zellulären und molekularen Mechanismen zu identifizieren, die eine Angsttherapie fördern
können. Tatsächlich konnten die Forscherinnen und Forscher zunächst zeigen, dass eine verstärkte
Acetylierung von Histonen die Angstauslöschung in diesen Mäusen förderte - es also einen ganz klaren
Zusammenhang zwischen epigenetischen Modifikationen und Korrektur gestörter Auslöschung gibt. Welche
zellulären und molekularen Prozesse dazu beitragen, entschlüsselte die Gruppe dann in weiteren überzeugenden
Experimenten.
Verwaiste Rezeptoren
So gelang es dem Team zu zeigen, dass nach der Acetylierung der Histone ganz bestimmte Gene an der Angstauslöschung
beteiligt werden. "Tatsächlich fanden wir die Beteiligung von Genen, deren Genprodukte die Plastizität
von Nervenenden - den Synapsen - beeinflussen. Zusätzlich entdeckten wir, dass Gene für bisher gänzlich
unbekannte Rezeptoren eine Rolle spielten. Jetzt fragen wir uns, welche Botenstoffe wohl diese Rezeptoren aktivieren",
erläutert Singewald die Ergebnisse. In zusätzlichen Studien wurden noch weitere molekulare Player entdeckt,
die einen Einfluss auf Angstauslöschung haben könnten: RNAs. Für gewöhnlich sorgen diese für
die Übersetzung genetischer Codes in den Aufbau von Proteinen, doch seit langem ist bekannt, dass es auch
RNAs mit anderen Funktionen gibt. Genau solche RNAs (ncRNAs und miRNAs) waren es, die Singewald und Kooperationspartner
innerhalb des SFBs als Beteiligte bei der Angstauslöschung identifizieren konnten.
Therapiekonzept
Doch auch die Beteiligung von Rezeptoren, die durch bestimmte Neurotransmitter, wie z. B. Dopamin aktiviert werden,
wurde entdeckt. Daraus leitete das Team auch ein Konzept zur Behandlung von gestörter Auslöschung ab,
das möglicherweise für den Menschen nutzbar wäre. Dazu Singewald: "Für die Überprüfung
dieses Behandlungskonzepts machten wir uns zunutze, dass es ein zugelassenes (Parkinson)Medikament gibt, das einen
aktivierenden Einfluss auf Dopamin-abhängige Signalwege ausübt." Gemeinsam mit internationalen Kolleginnen
und Kollegen konnten damit durchaus überzeugende Ergebnisse erzielt werden, wie Singewald darlegt: "Wir
konnten sowohl im Mausmodell als auch zunächst an gesunden Menschen zeigen, dass dieses Therapiekonzept langanhaltend
wirken könnte."
Insgesamt deuten die Ergebnisse dieses Projekts des FWF an, dass die Verstärkung bestimmter zellulärer
und (epi)genetischer Vorgänge einen neuen Ansatz in der Angsttherapie darstellt. Personen, bei denen Therapiekonzepte
auf Basis von Angstauslöschung, wie z. B. Expositionstherapie, nicht optimal funktionieren, bietet sich so
zukünftig vielleicht neue Hoffnung, ihren krankhaften Ängsten effektiver beizukommen.
Nicolas Singewald leitet die Neuropharmacology Research Group am Department of Pharmacology and Toxicology
der Universität Innsbruck. Sein Arbeitsschwerpunkt liegt in den Bereichen der neuronalen Signalverarbeitung
sowie der Entwicklung neuer Therapiekonzepte bei neuropsychiatrischen Erkrankungen. Als Erwin-Schrödinger-Stipendiat
des FWF konnte er in den frühen Jahren seiner Laufbahn am Department of Clinical Pharmacology der University
of Oxford, UK, internationale Erfahrungen sammeln.
Spezialforschungsbereich
SFB-F44 - Cell signaling in chronic CNS disorders
http://www.uibk.ac.at/pharmazie/pharmakologie/sfb-f44/
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