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Biokompatibler heterogener Kupfer-Katalysator für die Klick-Chemie in lebenden Organismen
Weinheim (idw) - Einen Wirkstoff erst am Zielort, etwa einem Tumor, aus harmlosen Einzelteilen zusammenzusetzen,
würde helfen, die Nebenwirkungen einer Therapie zu beschränken. Britische und malaysische Wissenschaftler
stellen in der Zeitschrift Angewandte Chemie jetzt einen neuen, ungiftigen Katalysator aus Kupfernanopartikeln
vor, mit dem sich Bausteine spezifisch und selektiv in einem lebenden System verknüpfen lassen. Sie konnten
zeigen, dass es auf diese Weise möglich ist, einen Anti-Tumorwirkstoff aus zwei inaktiven Komponenten in situ
herzustellen.
Chemische Reaktionen, die zelluläre Vorgänge nicht stören, sind wichtig für die Erforschung
biologischer Funktionen im nativen Umfeld. Die sogenannte Klick-Chemie stellt auch in komplexer Umgebung selektiv
und hochspezifisch laufende Reaktionen zur Verfügung, die einfach durchzuführen sind. Moleküle werden
wie Puzzleteile „zusammengeklickt“. Die (von Meldal und Sharpless entwickelte) Azid-Alkin-Cycloaddition ist eine
solche Klick-Reaktion. Eine Azido-Gruppe (–N3) reagiert dabei mit einer Alkin-Gruppe (–C=C–) spezifisch zu einem
Triazol, einem Fünfring aus drei Stickstoff- und zwei über eine Doppelbindung verbundenen Kohlenstoffatomen.
Die Reaktion wird häufig zur Verknüpfung von Biomolekülen verwendet, eignete sich bisher aber nicht
für den Einsatz in lebenden Systemen, da die als Katalysator benötigten Kupferionen giftig sind.
Ein neuer ungiftiger Katalysator eröffnet der Reaktion nun neue Anwendungsgebiete. Er wurde von einem Team
von der University of Edinburgh (UK) sowie der Universiti Kebangsaan Malaysia entwickelt und besteht aus Kupfer-Nanopartikeln,
die in ein Polymerharz eingebunden sind.
Das Team testete den neuen Katalysator erfolgreich in biologischen Systemen von Zellen bis zu Zebrafischen – zunächst
anhand eines Farbstoffs, der erst fluoresziert, wenn zwei Einzelteile durch eine „Klick-Reaktion“ miteinander verbunden
werden. Um die Biokompatibilität des Katalysators zu belegen, implantierten die Forscher ein Kupfer-Harzkügelchen
in den Dottersack von Zebrafisch-Embryonen, die sich normal weiter ins Larvenstadium entwickelten. Nach Zugabe
der Farbstoff-Vorstufen ins Wasser begannen die Larven zu fluoreszieren, der Katalysator war also auch als Implantat
wirksam.
Für weitere Tests zerlegten die Forscher den Antitumorwirkstoff Combretastatin A-4 (CA-4) in zwei Hälften
und statteten eine mit einer Azido-, die andere mit einer Alkingruppe aus. Mithilfe des neuen Katalysators können
die Bausteine über den entstehenden Triazol-Ring verknüpft werden. Während die beiden Einzelteile
ungiftig sind, stoppte das CA-4-Triazol-Produkt das Zellwachstum kultivierter Tumorzellen und löste den programmierten
Zelltod aus.
Die Kupfer-Harzkügelchen könnten in die Umgebung eines Tumors implantiert werden und dann vor Ort aktive
Wirkstoffe aus inaktiven Vorstufen generieren. So ließe sich die cytotoxische Wirkung auf den Tumor beschränken.
Autor: Mark Bradley, University of Edinburgh
(United Kingdom), http://www.chem.ed.ac.uk/staff/academic-staff/professor-mark-bradley
Link zum Originalbeitrag: http://dx.doi.org/10.1002/ange.201609837
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