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Defekter Zellteilungsprozess im Visier – Neuer p53-Aktivierungsmechanismus durch Multiproteinkomplex
aufgedeckt – Nutzen für innovative Krebstherapien
Innsbruck (i-med) - Fehler im Prozess der Zellteilung (Zytokinese) können zur Verdopplung des Genoms
und damit zur Entstehung von Zellen mit vierfachem Chromosomensatz führen. Dieser „tetraploide“ kann zu einem
„aneuploiden“ Zustand (ungleiche Chromosomen- Verteilung) führen – ein Merkmal vieler Tumorzellen, verbunden
mit oft schlechter Prognose und für das Team um Andreas Villunger vom Biozentrum Innsbruck zugleich potentielle
Angriffsfläche für neue Krebstherapien. In einer aktuellen Forschungsarbeit beleuchten die ForscherInnen
einen neuen Aktivierungsmechanismus des Tumorsuppressors p53 nach fehlerhafter Zytokinese.
Bereits seit vielen Jahren ist bekannt, dass der Transkriptionsfaktor p53 bei mehr als der Hälfte aller TumorpatientInnen
durch Mutation inaktiviert ist, was seine kritische Rolle bei der Vermeidung von Krebs untermauert. In gesunden
Zellen fungiert p53 als eine Art Bremse, die Zellen vor unkontrolliertem Wachstum nach defekter Zellteilung oder
nach DNA Schädigung schützt. Im Visier des Forschungsteams um Andreas Villunger, Leiter der Sektion für
Entwicklungsimmunologie am Innsbrucker Biozentrum, stehen deshalb auch jene Mechanismen, die zur Aktivierung des
wichtigsten Tumorsuppressors nach fehlerhafter Zytokinese führen.
Unvollständige Zellteilung im Blickwinkel
Die Zellteilung ist ein eng regulierter Prozess. In der Regel erfolgt die Abschnürung und Teilung einer Mutter-
in zwei Tochterzellen nach erfolgreicher Verdoppelung des Genoms mit höchster Präzision. Läuft dies
nicht korrekt oder ungenau ab, wird dieser Prozess abgerochen und es entsteht eine Zelle mit vier Chromosomensätzen
(Tetraploidie). Um solche Zellen vor unkontrolliertem Wachstum und chromosomaler Instabilität zu schützen,
wird die Kontrollfunktion des Proteins p53 benötigt. „Dieses frühe Stadium der potentiellen Tumorentstehung,
dessen Beitrag zur Tumorevolution und jene Mechanismen, die zur Aktivierung von p53 führen, bilden momentan
das Zentrum für unsere Suche nach neuen Ansätzen für die Krebstherapie“, berichtet Andreas Villunger,
der mit seinem Team erst kürzlich nachweisen konnte, dass das Enzym Caspase-2, eine Protease mit sehr diversen
Eigenschaften, die p53-Aktivierung stimulieren kann.
p53-Aktivierung durch Multiproteinkomplex
In der aktuellen, soeben im renommierten Journal Genes & Development veröffentlichten Forschungsarbeit
nahm das Team mit Erstautor Luca Fava den Prozess der p53 Aktivierung in tetraploiden Zellen unter die Lupe und
beleuchtete die bislang unerforschten Mechanismen, die nach DNA-Verdoppelung und fehlerhafter Zytokinese zur p53-Aktivierung
führen. Im Fokus stand ein als PIDDosom bekannter Multiproteinkomplex, bestehend aus den Proteasen PIDD1,
RAIDD und Caspase-2. Mittels biochemischer als auch zellbiologischer Verfahren und mit Unterstützung weiterer
Forschungsgruppen am Standort wie auch des Biozentrums in Basel gelang es erstmals nachzuweisen, dass das eiweißspaltende
Enzym Caspase-2 das onkogene Substrat MDM2 spaltet und somit dessen Funktion als Negativregulator von p53 aushebelt.
„Das Protein p53 wird auf diese Weise stabilisiert und kann dadurch selektiv seine wachstumshemmende Wirkung entfalten“,
erklärt Erstautor Luca Fava, der nach fünfjähriger Forschungsarbeit im Labor von Andreas Villunger
nun mit einem 1-Million-$-Grant der Armenise Harvard Foundation nach Italien zurückkehrt, um in Trient am
Zentrum für Integrative Biologie (CIBIO) sein eigenes Labor aufzubauen.
Mit der erstmaligen Beschreibung dieses Mechanismus der p53-Aktivierung erhellen die Innsbrucker ForscherInnen
einen weiteren Baustein im zentralen Prozess der Zellzykluskontrolle und liefern vor dem Hintergrund des bevorstehenden
Weltkrebstages einen neuen potentiellen Ansatz für die Entwicklung innovativer Krebstherapien. Letztendlich
soll es gelingen, den Transkriptionsfaktor p53 gezielt pharmakologisch in Tumorzellen, die diesen noch nicht verloren
haben, aktivieren zu können.
Die Forschung des Teams um Andreas Villunger wird durch den FWF und das Sonderprogramm Partnership in Research
(PiR) der Christian Doppler Forschungsgesellschaft unterstützt.
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