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Zürich (idw) - Mit der Krebs-Immuntherapie wird das körpereigene Abwehrsystem gegen die Tumorzellen
aktiviert. Bei den meisten Patienten werden die Krebszellen jedoch resistent gegen die ver-wendeten Medikamente.
Für die Entwicklung dieser Resistenz ist ein epigenetisches Kontrollprotein zentral, wie Forschende der Universität
Zürich und des UniversitätsSpitals Zürich am Beispiel des Hautkrebses zeigen.
Krebs ist weltweit die zweithäufigste Todesursache. Bis vor Kurzem waren die Heilungschancen für Patienten
mit einer metastatischen Krebserkrankung gering. Denn die Ableger des ursprünglichen Tumors in verschiedenen
Organen können chirurgisch oder durch Radiotherapie meist schlecht oder gar nicht beseitigt werden. Ebenso
ist die Chemotherapie durch ihre schädlichen Nebenwirkungen limitiert.
Seit einigen Jahren kommen Krebs-Immuntherapien zum Einsatz, die bei Patientinnen und Patienten mit gewissen metastasierenden
Tumoren eine gute Wirkung zeigen. Diese Immuntherapien, auch Checkpoint-Inhibitoren genannt, erlauben es dem körpereigenen
Abwehrsystem, die Krebszellen besser zu erkennen und zu zerstören. Das Problem ist, dass die Krebszellen mit
der Zeit resistent gegenüber der ausgelösten Immunantwort werden. Nun haben Forschende der Universität
Zürich und des UniversitätsSpitals Zürich einen Mechanismus entdeckt, der zentral ist bei der Entstehung
dieser Resistenz.
Immunzellen erkennen resistente Krebszellen nicht
Ihre Resistenz entwickeln Krebszellen, indem sie diejenigen Merkmale herunterregulieren, dank derer die Immunzellen
sie erkennen. Dazu gehört die Antigenpräsentation mittels sogenannten MHC-Klasse-I-Molekülen. Diese
präsentieren tumorspezifische Strukturen auf der Zelloberfläche, so dass sie für die Abwehrzellen
sichtbar werden. Zudem produzieren Krebszellen spezifische Immunmoleküle und lösen immunhemmende Prozesse
aus. Das Zusammenspiel dieser Veränderungen macht die Krebszellen für die Immunzellen quasi unsichtbar,
wodurch die Immuntherapie unwirksam wird. «Die Mechanismen, die diesen Veränderungen zugrunde liegen,
waren bislang jedoch mehrheitlich unbekannt», sagt Lukas Sommer, Professor für Anatomie an der Universität
Zürich.
Bessere Wirkung durch Blockieren des Kontrollproteins
Das Team unter der Leitung von Onur Boyman, Direktor der Klinik für Immunologie am Universi-tätsSpital
Zürich, hat nun entdeckt, dass das epigenetische Kontrollprotein Ezh2 eine zentrale Rolle darin spielt, wie
Krebszellen diese Resistenz entwickeln. Die Forschenden zeigen im Tiermodell, dass bei der Behandlung des schwarzen
Hautkrebses mit Checkpoint-Inhibitoren oder mit dem immunstimulierenden Medikament Interleukin-2 die Tumormasse
zu Beginn zwar abnimmt. Doch mit der Zeit produzieren die Hautkrebszellen vermehrt Ezh2. Dadurch werden die antigenpräsentierenden
MHC-Moleküle sowie die hautkrebsspezifischen Antigene unterdrückt. Gleichzeitig erhöht sich die
Aktivität von immunhemmenden Molekülen, welche die Abwehrzellen bremsen. Die Hautkrebszellen werden somit
für das Immunsystem quasi unsichtbar und vermehren sich erneut unkontrolliert. «Sobald wir die Aktivität
des epigenetischen Regulators Ezh2 mit einem pharmakologischen Hemmstoff blockierten, wirkten die Immuntherapien
besser. Die Tumormasse schrumpfte stärker und die krebsfreie Zeitspanne verlängerte sich», schliesst
Onur Boyman.
Förderung
Diese Forschungsarbeit entstand in einer Zusammenarbeit im Rahmen des Universitären For-schungsschwerpunkts
«Translationale Krebsforschung» der Forscherteams von Prof. Onur Boyman der Klinik für Immunologie
am UniversitätsSpital Zürich und Prof. Lukas Sommer des Anatomischen Instituts der Universität Zürich.
Neben dem Universitären Forschungsschwerpunkt wurde das Team auch durch Grants der Hel-mut Horten Stiftung
gefördert sowie durch die Stiftung Krebsforschung Schweiz und den Schweizerischen Nationalfonds.
Literatur:
Daniel Zingg, Natalia Arenas-Ramirez, Dilara Sahin, Rodney A. Rosalia, Ana T. Antunes, Jessica Haeusel, Lukas Sommer,
and Onur Boyman. The histone methyltransferase Ezh2 controls mecha-nisms of adaptive resistance to tumor immunotherapy.
Cell Reports. July 25, 2017. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.007
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