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Ein Team des Innsbrucker Biozentrums erleuchtet molekulare Struktur eines krebsrelevanten Proteinkomplexes
Innsbruck (i-med) - Mit der detaillierten atomaren Aufklärung der Kristallstrukturen des sogenannten
LAMTOR Komplexes und seiner Implikationen für die zelluläre Signalübertragung sorgt ein Team des
Innsbrucker Biozentrums um die Wissenschafter Lukas A. Huber (Zellbiologie) und Klaus Scheffzek (Strukturbiologie)
für Aufsehen in der Wissenschaftsgemeinde. Der Proteinkomplex LAMTOR steuert eine Vielzahl essentieller Vorgänge
in der Zelle und lässt sich als Schaltweiche für in der Entstehung von Krebs und Stoffwechselkrankheiten
relevante Signalwege verstehen. SCIENCE, eines der weltweit angesehensten Wissenschaftsmagazine, berichtet darüber.
Die Signalweiterleitung in Zellen spielt im Kontext der Tumorentstehung, wie auch im Verlauf der Immunantwort und
damit in der Entstehung von Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes und Metabolisches Syndrom eine essentielle Rolle.
LAMTOR, ein bereits vor 15 Jahren u.a. durch die Arbeitsgruppe des Tiroler Zellbiologen Lukas A. Huber identifizierter
Verband aus sieben derzeit bekannten Gerüst- und Regulatorproteinen (p18, p14, MP1, HBXIP, p11 auch LAMTOR1-5
genannt, RagA und RagC ) koordiniert Zellteilung, Zellwachstum, Zelltod und Zellwanderung, indem er die unter den
Abkürzungen MAPK und mTORC bekannten Signalwege rekrutiert und steuert. In einer vom Fonds für Wissenschaft
und Forschung (FWF) geförderten Kooperation gelang den Forschungsgruppen von Huber, Scheffzek und weiteren
KollegInnen des Biozentrums der Medizin Uni Innsbruck nun die Aufklärung der dreidimensionalen Struktur des
LAMTOR Komplexes und seiner Bedeutung für die Signalübertragung, womit eine Tür zur Entwicklung
neuer Therapieansätze geöffnet werden könnte. Die wegweisenden Erkenntnisse aus Innsbruck wurden
- wie eingangs erwähnt - soeben im renommierten Fachjournal SCIENCE veröffentlicht.
Zoom ins Detail
Die mit der Berufung des Strukturbiologen Klaus Scheffzek an das Biozentrum (damals unter der Leitung von Lukas
A. Huber) etablierte Methode der biomolekularen Kristallographie ermöglicht die detaillierte 3-dimensionale
Darstellung biomolekularer Komponenten und ihrer Komplexe im Submikrometerbereich. „Wir konnten somit zeigen, dass
die Untereinheit LAMTOR1 jene Klammer bildet, welche die übrigen Komponenten zusammenhält und den Proteinkomplex
an das Lysosom, die mobile Müllentsorgungs- und Signalsteuerungsplattform der Zelle, heftet. RagA und RagC,
zwei Signalkomponenten der G-Protein Familie, werden dadurch am Signalweg mTORC ausgerichtet und docken auf diese
Weise an den lysosomalen LAMTOR-Komplex“, erklärt Klaus Scheffzek, dessen besondere Expertise auf dem Gebiet
der G-Proteine – Schlüsselkomponenten in der Signalweiterleitung – liegt.
Auf Grundlage dieser strukturellen Ansicht war es nun möglich, ganz gezielt Mutationen, die den Komplex verändern
und beeinträchtigen, mittels der CRISPR/CAS9 Gen-Scheren in das Erbgut von humanen Zellen einzubringen, um
deren Auswirkungen in der Zellkultur nachzustellen und zu studieren. Wurde etwa die Klammer LAMTOR1 an gewissen
Stellen durchtrennt, war der Komplex nicht mehr funktionsfähig. Gleichzeitig wurden jene Aminosäure-Regionen
ersichtlich, welche für eine funktionsfähige Klammer verantwortlich sind. „Das Wissen um die kritischen
Aminosäuren-Positionen gibt uns gleichsam eine Vorschau auf potentielle neue Medikamente, die den Komplex
abschalten könnten in Erkrankungen wie Krebs oder Stoffwechselstörungen, in denen der mTORC-Signalweg
überaktiv ist“ erklärt Arzt und Zellbiologe Lukas Huber.
Standortvorteil: Know-How und kurze Wege
Die neuen Erkenntnisse des Innsbrucker Teams sind das Resultat mehrerer, von unablässiger wissenschaftlicher
Neugier angetriebener Forschungsjahre und nicht zuletzt auch optimaler standortstrategischer Voraussetzungen.
„Es war uns im Zuge dieser Forschungsarbeit auch vor dem Hintergrund der international hochkarätigen Wettbewerbssituation
ein Anliegen, räumliche Nähe und wissenschaftliche Expertisen optimal zu vereinen“, so Huber. Die aktuelle
Arbeit kann zudem als Herausforderung einer bereits 2012 im Magazin Cell erschienenen Arbeit des amerikanischen
Molekularbiologen und Entdeckers des mTORC Signalweges, David Sabatini, angesehen werden. „Nachdem wir nun die
zellulär biologische Funktion der einzelnen Komponenten in der Signalweiterleitung besser verstehen, müssen
auch die Erkenntnisse aus 2012 und damit die Regulation der Signalweiterleitung durch LAMTOR in einem neuen Licht
gesehen werden“, resümiert Scheffzek.
Perspektive
Für die Weiterentwicklung der Forschungsarbeiten streben Scheffzek und Huber das Studium anderer höher
geordneter Komplexe unter LAMTOR-Beteiligung an. Außerdem sollen in Zusammenarbeit mit dem Austrian Drug
Screening Institut (ADSI) in Innsbruck die strukturbiologischen Erkenntnisse des Komplexes in mögliche Medikamente
zur Abschaltung des in bestimmten Erkrankungen überaktiven mTORC Komplexes übersetzt werden.
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