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Interaktionen zwischen Mutationen führen zu unerwartetem Ergebnis | Studie in eLife
Klosterneuburg (ist austria) - Unsere Gene, auch bekannt als unser Genotyp, bestimmen unsere Eigenschaften,
unseren Phänotyp. Die Evolution wirkt auf Veränderungen im Phänotyp ein. Diese entstehen, wenn Mutationen
den zugrundeliegenden Genotyp verändern. Aber die Bandbreite an Veränderungen des Phänotyps, welche
die Mutationen erzeugen können, ist nicht grenzenlos – Ameisen wächst nicht plötzlich ein Rüssel,
und auch so groß wie ein Elefant werden können sie nicht. Ein Team des Institute of Science and Technology
Austria (IST Austria) hat herausgefunden, dass sich in einem genregulatorischen System des Bakteriums Escherichia
coli das System umso freier entwickeln kann, je mehr Komponenten mutiert werden. Die Studie wurde von einem Team
mit Erstautor und Postdoc Mato Lagator unter der Leitung von Calin Guet und Jonathan Bollback durchgeführt
und erschien im Journal eLife.
Freiheit für Veränderung
Die Auswirkungen von Mutationen entscheiden, wie sich ein System verändern kann. Wenn wir aber wir ein System
betrachten, dass aus mehreren Komponenten besteht, wie etwa eines, dass die Genexpression von E. coli steuert,
was passiert dann, wenn nicht nur eine einzelne Komponente mutiert wird, sondern mehrere? Hat das System dann weniger
oder mehr Möglichkeiten sich zu verändern? Die Forscher untersuchten diese Frage in einem kleinen genregulatorischen
System in E. coli, das aus zwei Komponenten besteht: aus einem Transkriptionsfaktor, also einem Protein, das die
Rate der Transkription von genetischer Information von DNA zu RNA kontrolliert, und aus dessen Bindungsstelle an
der DNA, an der der Transkriptionsfaktor bindet, um die Transkription zu starten. In ihrer Studie untersuchten
die Wissenschaftler einerseits was passiert, wenn sie jede einzelne Komponente für sich mutierten, und andererseits
wenn sie beide Komponenten gleichzeitig mutierten.
Entgegen ihre Erwartungen fanden sie, dass die Evolution des Systems weniger eingeschränkt ist, wenn mehrere
Komponenten mutiert werden. „In starkem Gegensatz zu dem, was ich vor dem Beginn der Experimente annahm, evolviert
das System freier, wenn wir mehrere Komponenten mutieren. Das war eine ziemlich Überraschung für mich!“
sagt Erstautor Mato Lagator. Das Team untersuchte daraufhin, wieso sich das System in mehr Richtungen entwickeln
kann als seine einzelnen Komponenten.
Wenn 1+1 nicht 2 ist
Sie fanden heraus, dass das System freier evolviert da die Mutationen in den zwei Komponenten miteinander interagieren.
Dieses Phänomen nennen sie „intermolekulare Epistase“. Mato Lagator erklärt seine Bedeutung: „Epistase
bedeutet, das 1+1 nicht 2 ist, sondern 3 oder 0. Genetisch gesprochen verändert eine Punktmutation den Transkriptionsfaktor
so, dass sich der Phänotyp unseres genregulatorischen Systems um X verändert, und die andere Punktmutation
ändert die Bindungsstelle so, dass sich der Phänotyp um Y verändert. Wenn jetzt aber beide Mutationen
gemeinsam vorkommen, ist der Phänotyp nicht einfach X+Y, sondern er ist anders.“ Das bedeutet, dass die Mutationen
interagieren, was dem gesamten System mehr Freiheit gibt sich zu verändern und zu evolvieren.
Bis jetzt war unser Verständnis von Epistase hauptsächlich beschreibender Natur. Aber wie existierende
molekulare Mechanismen das Muster von Epistase bestimmen war bislang nicht bekannt. In dieser Studie geben die
Forscher ein mechanistisches Verständnis dafür, wie die Mutationen in zwei unterschiedlichen Molekülen
interagieren, erklärt Mato Lagator: „Für uns ist am spannendsten, dass wir – für dieses genregulatorische
System – zeigen können, dass der Hauptteil der Epistase durch die genetische Struktur des Systems entsteht.
Diese Struktur bestimmt, wie die Mutationen mit einander interagieren können.“
Weitere Informationen
Mato Lagator kam 2014 im Rahmen als ISTFellow an das IST Austria, wo er in den Gruppen von Calin Guet und Jonathan
Bollback (jetzt an der Universität von Liverpool) forscht. Das Postdoc-Programm ISTfellow hat sich mittlerweile
zu ISTplus weiterentwickelt, einem Programm, das auf die Entwicklung von zielgerichteten und übertragbaren
Fähigkeiten quer durch die Forschungsdisziplinen des IST Austria abzielt. Die nächste Antragsfrist endet
am 15. März 2018.
Die Forschung die zu diesem Ergebnis führte, erhielt eine Förderung durch das People Programme (Marie
Curie Actions) des siebten Rahmenprogramms der Europäischen Union (FP7/2007-2013) unter der REA Fördernummer
291734.
IST Austria
Das Institute of Science and Technology (IST Austria) in Klosterneuburg ist ein Forschungsinstitut mit eigenem
Promotionsrecht. Das 2009 eröffnete Institut widmet sich der Grundlagenforschung in den Naturwissenschaften,
Mathematik und Computerwissenschaften. Das Institut beschäftigt ProfessorInnen nach einem Tenure-Track-Modell
und Post-DoktorandInnen sowie PhD StudentInnen in einer internationalen Graduate School. Neben dem Bekenntnis zum
Prinzip der Grundlagenforschung, die rein durch wissenschaftliche Neugier getrieben wird, hält das Institut
die Rechte an allen resultierenden Entdeckungen und fördert deren Verwertung. Der erste Präsident ist
Thomas Henzinger, ein renommierter Computerwissenschaftler und vormals Professor an der University of California
in Berkeley, USA, und der EPFL in Lausanne, Schweiz.
Quelle: Mato Lagator et al: “Regulatory
network structure determines patterns of intermolecular epistasis”, elife 2017, DOI: 10.7554/eLife.28921
https://elifesciences.org/articles/28921
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