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Was passiert, wenn T Zellen körperfremde Strukturen aufspüren? Forscher der TU Wien
und der MedUni Wien haben jetzt gezeigt, dass Immunrezeptoren von T Zellen ganz anders agieren als bisher angenommen.
Wien (tu) - Nur mit ihrer Hilfe kann sich unser Körper vor Infektionen oder Krebs schützen: Die
T-Zellen sind ein besonders wichtiger Teil unseres Immunsystems. An der Oberfläche der T-Zellen entstehen
ständig neue hochsensible T-Zell-Rezeptoren, die bestimmte untypische oder körperfremde Moleküle
(Antigene) erkennen können. Identifizieren T-Zellen anhand dieser Antigene beispielsweise eine Virus-infizierte
Zelle oder eine Krebszelle, töten sie diese oder sie alarmieren andere Immunzellen, die dann diese kranke
Zelle eliminieren.
Manchmal stellen uns T-Zellen aber auch vor große Herausforderungen – etwa wenn sie transplantierte Organe
beschädigen oder auf körpereigene Moleküle reagieren und so schwere Autoimmunerkrankungen wie Typ1
Diabetes und Multiple Sklerose auslösen.
Was bei der Antigenerkennung genau auf molekularer Ebene geschieht, ist höchst kompliziert und schwer zu erforschen.
Doch ein fundiertes Verständnis dieser Prozesse ist für den biomedizinischen Fortschritt unerlässlich,
etwa für die Entwicklung moderner, maßgeschneiderter Therapien gegen Krebs oder Autoimmunerkrankungen.
Ein gemeinsames Forschungsprojekt der TU Wien und der MedUni Wien brachte nun bemerkenswerte Ergebnisse: Bisher
ging man davon aus, dass T-Zell-Rezeptoren miteinander interagieren und sich für eine schlagkräftige
Immunantwort in Paaren oder in Gruppen zusammenfinden. Doch die neuen Untersuchungen aus Wien zeigen: T-Zell-Rezeptoren
agieren als Einzelkämpfer. Die Studie wurde jetzt im Fachjournal „Nature Immunology“ veröffentlicht.
Neue Einblicke durch eigens entwickelte Untersuchungstechniken
Prof. Johannes Huppa, Immunologe an der MedUni Wien, und Mario Brameshuber, Biophysiker an der TU Wien, arbeiten
bereits seit vielen Jahren zusammen. Den Grundstein für ihr Gemeinschaftsprojekt legten die beiden an der
Stanford Universität in Kalifornien, wo sie sich als Postdocs für ein knappes Jahr eine Arbeitsbank im
Labor teilten. In Wien konnten sie nun sichtbar machen, wie sich die Immunrezeptoren auf der Oberfläche von
lebenden T-Zellen molekular verhalten.
„Obwohl die Vorgänge der T-Zell-Erkennung von entscheidender Bedeutung für die Funktionsweise des Immunsystems
sind, wissen wir bis heute immer noch viel zu wenig darüber“, sagt Johannes Huppa. Das liegt daran, dass man
diese winzigen molekularen Strukturen normalerweise nur unter dem Elektronenmikroskop sehen kann. Dort lassen sich
aber nur speziell präparierte, tote Zellen betrachten.
„Ein besonderer Clou unseres Forschungsprojektes ist, dass wir durch eigens entwickelte Techniken quasi-biochemische
Untersuchungen an lebenden T-Zellen vornehmen können“, sagt Mario Brameshuber. Das gelingt durch eine Kombination
verschiedener Lösungsansätze: Einerseits werden speziell markierte Moleküle verwendet, die als hochpräzise
molekulare Sonde genau an den richtigen Ort gebracht werden, andererseits kommen neu entwickelte Mikroskopie-Techniken
zum Einsatz.
„Das war schon immer mein Traum als Biochemiker, denn dieser kombinierte Ansatz ermöglicht es uns, kurzlebige
molekulare Prozesse im zellulären Zusammenhang zu analysieren, also genau dort, wo sie wirklich relevant sind,
und eben nicht im Reagenzglas, losgelöst vom alles entscheidenden Kontext“, sagt Johannes Huppa.
Überraschung: T-Zell Rezeptoren brauchen kein Teamwork
„Die äußere Membran der T-Zelle darf man sich nicht wie eine feste Haut vorstellen“, erklärt Mario
Brameshuber. „Die Moleküle in dieser Membran sind ständig in Bewegung, auch die Rezeptoren, an denen
die Antigene andocken, ändern laufend ihren Aufenthaltsort.“ Und so erklärte man sich die bemerkenswerte
Sensitivität der T-Zellen gegenüber Fremdstoffen bis jetzt damit, dass sich die Rezeptoren zu zweit oder
sogar in größeren Gruppen zusammenfinden und dann im Kontakt mit dem Antigen kollektiv Signale ins Innere
der T-Zelle abfeuern.
Wie das Wiener Team jetzt aber zeigte, ist diese Annahme grundlegend falsch. „Offensichtlich handelt es sich beim
T-Zell-Rezeptor um eine fein abgestimmte molekulare Maschine, die alleine agiert und Bindungsereignisse auf der
Zelloberfläche mit erstaunlicher Effizienz in Signalreaktionen übersetzt“, sagt Johannes Huppa.
Daraus lässt sich viel lernen – sowohl für die Grundlagenforschung als auch für die medizinische
Anwendung. Denn nur wer im Detail versteht, was in den T-Zellen bei der Entstehung verschiedener Krankheiten schiefläuft,
kann präzise intervenieren. Gelingt es, die komplizierten Vorgänge auf molekularer Ebene zu verstehen,
eröffnet das neue Chancen für Therapien für Autoimmunerkrankungen und Krebs, oder auch für
die bessere Erhaltung transplantierter Organe.
Originalpublikation:
Monomeric TCRs drive T cell antigen recognition, Mario Brameshuber, Florian
Kellner, Benedikt K. Rossboth, Haisen Ta, Kevin Alge, Eva Sevcsik, Janett Göhring, Markus Axmann, Florian
Baumgart, Nicholas R. J. Gascoigne, Simon J. Davis, Hannes Stockinger, Gerhard J. Schütz, Johannes B. Huppa,
Nature Immunology, DOI: 10.1038/s41590-018-0092-4.
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