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Grazer Grundlagenforschung weist mögliche Therapieoptionen
Graz (meduni) - Die Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine seltene Erkrankung der Gallenwege,
die durch eine chronisch verlaufende Entzündung gekennzeichnet ist. Die erfolgreiche Grundlagenforschung an
der Medizinischen Universität Graz zeigt nun, dass die medikamentöse Hemmung eines Proteins (LOXL2) die
Grundlage für eine Behandlung dieser und ähnlich gelagerter Erkrankungen darstellen könnte. Die
Forschungsergebnisse wurden kürzlich im renommierten Journal of Hepathology publiziert.
Seltene Erkrankung: Krankheitsursache bisher noch wenig erforscht
Etwa 5 von 100.000 ÖsterreicherInnen erkranken jährlich an der Primär Sklerosierenden Cholangitis
(PSC), wobei Männer etwa dreimal häufiger als Frauen von dieser chronischen Entzündung der Gallenwege
betroffen sind. Die meisten Betroffenen erkranken zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr, wobei die Erkrankung in
bis zu 85% der Fälle mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung einhergeht. „Eine kausale Therapie
der PSC ist derzeit noch nicht möglich. Da die Erkrankung im finalen Stadium zur Zirrhose führt, ist
eine Lebertransplantation aktuell noch die einzige heilende Therapiemöglichkeit“, beschreibt Erstautorin Dr.in
Marion Pollheimer, Diagnostik- & Forschungs-Institut für Pathologie der Medizinischen Universität
Graz.
Die der Krankheit zugrundeliegenden Entstehungsmechanismen sind derzeit noch weitgehend unbekannt. Hier setzen
die WissenschafterInnen an der Med Uni Graz in Kooperation mit nationalen und internationalen KollegInnen an und
liefern neue wissenschaftliche Grundlagen im Bereich der PSC. In ihrer wissenschaftlichen Arbeit untersuchten die
ForscherInnen an der Med Uni Graz rund um Marion Pollheimer und Univ.-Prof. Dr. Peter Fickert, Klinische Abteilung
für Gastroenterologie und Hepatologie der Med Uni Graz, die Auswirkungen des Lysyl Oxidase-like Protein (LOXL2),
welches in Zusammenhang mit der PSC und ähnlich gelagerten Erkrankungen steht.
Medikamentöse Unterdrückung von LOXL2 als mögliche Therapieoption
LOXL2 spielt beispielsweise in der Biogenese von Bindegewebe eine Rolle und ist auch an der Entstehung von Blutgefäßen
beteiligt. Eine Überexpression des Proteins wird allerdings mit krankhaften Veränderungen der Gallenwege
in Verbindung gebracht, da das Protein zellverändernd wirkt und so beispielsweise auch das Wachstum von Tumorzellen
begünstigt. „Unsere Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass eine Überexpression von LOXL2 mit krankhaften
Veränderungen der Gallenwege einhergeht“, so Marion Pollheimer.
In der nun veröffentlichten Studie untersuchten die ForscherInnen die Rolle von LOXL2, einem für die
Entwicklung von Organfibrosen entscheidenden Enzym bei der Pathogenese von Cholangiopathien (Erkrankungen der Gallenwege)
wie der PSC. „Im Mausmodell konnten wir feststellen, dass zelluläres Altern, Minderversorgung mit Sauerstoff
und chemischer Stress wie eine Belastung mit Chenodesoxycholsäure (eine primäre Gallensäure) zu
einer LOXL2 Überexpression führen“, beschreibt Marion Pollheimer. Zusätzlich führt der Vorgang
auf zellulärer Ebene zu einer Unterdrückung von E-Cadherin, einem Molekül, welches für den
Zusammenhalt von Zellen zuständig ist. „Diese Vorgänge führen gemeinsam zu Veränderungen in
den Gallengangsepithelzellen und könnten daher in der Entstehung von chronischen Gallengangsentzündungen
eine wichtige Rolle spielen. Die LOXL2-Serumswerte waren bei PatientInnen mit PSC im Vergleich zu lebergesunden
ProbandInnen jeweils signifikant erhöht. Bei den PSC PatientInnen war eine erhöhte LOXL2-Expression in
den essentiellen Stoffaustauschbereichen der Leber und im erkrankten Gewebe nachweisbar.
Zusammenfassend halten die WissenschafterInnen fest, dass eine medikamentöse Hemmung von LOXL2 zu einer Rückbildung
der Veränderungen beitragen könnte. Somit konnte das Grazer Team eine Grundlage für zukünftige
wissenschaftliche Arbeiten in diesem Bereich legen, die schlussendlich in neuen Therapieoptionen münden können.
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