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Wien (imba) - Wissenschaftlern des IMBA - Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen
Akademie der Wissenschaften – gelang es erstmals, menschliche Blutgefäße aus Stammzellen zu entwickeln.
Diese bahnbrechende Technologie ermöglicht es nun, sämtliche Gefäßerkrankungen direkt am menschlichen
Gewebe zu erforschen und birgt einen völlig neuen Ansatz für die Therapie von Diabetes, wie das Fachjournal
Nature aktuell berichtet.
Jedes einzelne Organ des menschlichen Körpers ist von einem dichten Netz aus Blutgefäßen durchzogen.
Die feinsten dieser Blutgefäße, Kapillaren genannt, haben einen Durchmesser von nur wenigen Mikrometern
und versorgen jede einzelne Zelle de Körpers mit lebenswichtigem Sauerstoff und Nährstoffen. Krankhafte
Veränderungen der Blutgefäße, wie etwa bei Diabetes, nehmen weltweit stark zu. Mittlerweile hat
sich die Anzahl an DiabetikerInnen auf weltweit 420 Millionen Betroffene verdoppelt. Die schwerwiegenden Folgeerkrankungen
von Diabetes wie Nierenversagen, Erblindung, Herzinfarkt, Schlaganfall, nicht-heilende Wunden, oder Amputationen
entstehen durch Schädigungen der Blutgefäße, was laut WHO mittlerweile 825 Milliarden Dollar Gesundheitskosten
pro Jahr verursacht.
Neue Therapien für Diabetes werden daher dringend benötigt. Doch bisher war es ForscherInnen nur bedingt
möglich, jenen molekularen Ursachen genauer nachzugehen, die zur Entstehung der Gefäßkrankheit
beim Diabetiker führen. Vor allem, da sich Erkenntnisse über diabetische Blutgefäßveränderungen
aus Tierversuchen nicht immer auf den Menschen übertragen lassen. Die Stammzellforschung hat sich in den letzten
Jahren zu einer wichtigen Triebfeder für die Grundlagenforschung entwickelt: Kleine organähnliche Strukturen,
die man aus Stammzellen im Labor züchten kann, spiegeln Prozesse der Organentwicklung und der Krankheitsentstehung
beim Menschen wider.
Nächster Meilenstein der IMBA Stammzellinitiative: Blutgefäß-Organoide aus dem Labor
Erstmals schafften es nun ForscherInnen am IMBA, ein solches Organoid-System für Blutgefäße
zu entwickeln. Diese sogenannten vaskulären Organoide werden im Labor aus induzierten pluripotenten Stammzellen
(iPSC) kultiviert und ahmen die Struktur und Funktion menschlicher Kapillaren nach. Dank des neuen Modellsystems
können die ForscherInnen nun die Krankheitsentstehung in menschlichen Blutgefäßen, wie etwa bei
Diabetes, erstmals im Labor „nachspielen“. „Das Spannende an unserer Arbeit ist, dass es uns gelungen ist, echte
menschliche Blutgefäße aus Stammzellen herzustellen. Unsere Organoide sind den menschlichen Kapillaren
unglaublich ähnlich und erlauben uns erstmals, Blutgefäßerkrankungen direkt am menschlichen Gewebe
zu untersuchen “, sagt Reiner Wimmer, Postdoc am IMBA und Erstautor der aktuellen Publikation in Nature.
Jene Prozesse, die zu den schweren Folgen von Diabetes führen, finden oft in den kleinsten Zweigen des Gefäßsystems
statt, den Kapillaren. Die Kapillaren werden von Endothelzellen ausgekleidet, die das Gefäßlumen formen,
und von Pericyten unterstützt. Die äußere Wand der Kapillare wird dabei von der sogenannten Basalmembran
ummantelt, die das Blutgefäß stützt. In diabetischen Patienten ist diese Basalmembran massiv vergrößert,
was die Sauerstoff und Nährstoffzufuhr im Gewebe stark einschränkt und schließlich zum Absterben
des Blutgefäßes führen kann.
„Diabetische Verhältnisse“ in der Petrischale
Um diesen Prozess erstmals in der Petrischale nachzuspielen, simulierten die ForscherInnen „diabetische Verhältnisse“
, indem sie dem Nährmedium eine Kombination aus hohem Zuckeranteil und Entzündungsstoffen hinzufügten.
Dank einer Kollaboration mit Dontscho Kerjaschki, Pathologe an der Meduni Wien, konnten die ForscherInnen die Schäden
an den diabetischen Blutgefäß- Organoiden mit Biopsien von Blutgefäßen diabetischer PatientInnen
vergleichen. „Überraschenderweise konnten wir die bei Diabetes typische Verdickung der Basalmembran in den
zuckerkranken Organoiden beobachten. Diese ähnelt den Gefäßschäden, die wir bei Diabetikern
beobachten können“, erklärt Reiner Wimmer.
In einem nächsten Schritt testeten die WissenschaftlerInnen verschiedene chemische Verbindungen an den im
Labor gezüchteten „zuckerkranken“ Blutgefäßen, um die typische Ausprägung der Krankheit zu
verhindern. Sie überprüften aktuelle Medikamente sowie kleine Moleküle, die verschiedene Signalwege
blockieren. Kein einziges der getesteten zugelassenen Medikamente gegen Diabetes hatte einen Effekt. Jedoch zeigten
sich 2 Proteine eines Signalweges als besonders vielversprechend: Notch3 und Dll4 regulieren die Verdickung der
Basalmembran maßgeblich. Auch in den Blutgefäßen von Diabetes-PatientInnen fanden die ForscherInnen
eine erhöhte Aktivität von Notch3, genauso wie in den Organoiden. Blockiert man nun jenen Signalweg durch
ein kleines Molekül, so wäre dies ein völlig neuer Ansatz für die Behandlung von Diabetes.
„Jedes einzelne Organ in unserem Körper ist mit dem Kreislaufsystem verbunden. Gleichzeitig spielen Blutgefäße
aber auch beim Fortschreiten von Krebs oder Alzheimer’s eine maßgebliche Rolle,“ sagt Josef Penninger, Gründungsdirektor
des IMBA, der seit Dezember das Life Science Institut der Universität British Columbia leitet und der Letztautor
der aktuellen Studie ist. „Mit der Entwicklung der Blutgefäß-Organoide aus Stammzellen haben wir ein
wichtiges Modelsystem für die Biomedizin geschaffen. Dies ermöglicht es uns nun, Ursachen eines breiten
Spektrums von Gefäßkrankheiten wie Diabetes, Wundheilung, Schlaganfällen, Seltenen Erkrankungen,
bis hin zu Krebs, gezielt zu erforschen und hoffentlich neue Behandlungen zu entwickeln.“
Originalpublikation:
Reiner A. Wimmer, et.al., Human blood vessel organoids as a model of diabetic
vasculopathy, Nature (2019), doi.org/10.1038/s41586-018-0858-8
Über das IMBA
Das IMBA – Institut für Molekulare Biotechnologie ist das größte Institut der Österreichischen
Akademie der Wissenschaften (ÖAW) mit dem Fokus auf zukunftsweisende Grundlagenforschung. 12 Forschungsgruppen
stellen sich den molekularen Rätseln und unerforschten Gebieten der Molekularbiologie und Medizin. Erkenntnisse
aus den Bereichen Zell- und RNA- Biologie, molekularer Medizin und Stammzellbiologie bilden den Nährboden
für eine Medizin der Zukunft.
Über das Vienna BioCenter
Das Vienna BioCenter (VBC) ist einer der führenden Life Science-Standorte Europas. Herausragende Forschungseinrichtungen,
Bildungseinrichtungen und Unternehmen sind hier auf einem Campus vereint. Rund 1700 Angestellte, 1300 Studierende,
90 Forschungsgruppen, 18 Biotech-Unternehmen und Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus 70 Ländern schaffen
ein internationales und dynamisches Umfeld.
Über die Medizinische Universität Wien
Die Medizinische Universität Wien (kurz: MedUni Wien) ist eine der traditionsreichsten medizinischen Ausbildungs-
und Forschungsstätten Europas. Mit rund 8.000 Studierenden ist sie heute die größte medizinische
Ausbildungsstätte im deutschsprachigen Raum. Mit 5.500 MitarbeiterInnen, 26 Universitätskliniken und
drei klinischen Instituten, 12 medizintheoretischen Zentren und zahlreichen hochspezialisierten Laboratorien zählt
sie auch zu den bedeutendsten Spitzenforschungsinstitutionen Europas im biomedizinischen Bereich.
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