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Neue Erkenntnisse stellen Lehrbuchmodell zur Übermittelung von Positionsinformationen
im Drosophila-Embryo in Frage – Studie erscheint in Cell
Klosterneuburg (ist) - Unser Körper - und der aller höheren Organismen - besteht aus vielen verschiedenen
Zelltypen, die in einem präzisen und reproduzierbaren räumlichen Muster angeordnet sind, das zu gut ausgebildeten
und gut funktionierenden Geweben und Organen führt. Aber wie finden genetisch identische Zellen in einem Organismus
heraus, welcher dieser Zelltypen sie werden sollen? Ein Forscherteam, darunter Gašper Tkacik am Institute of Science
and Technology Austria (IST Austria), hat nun gezeigt, dass in der sich entwickelnden Fruchtfliege die Genexpression
von vier Genen, den sogenannten Gap-Genen, gemeinsam in eine optimale Positionsspezifikation entschlüsselt
werden kann. Dies ist das Ergebnis einer heute in Cell veröffentlichten Studie mit dem Senior-Autor Thomas
Gregor und Eric Wieschaus, William Bialek, Mariela Petkova und Gašper Tkacik.
Im Fruchtfliegenembryo werden die vier „Gap genes“ in verschiedenen Bereichen entlang der Längsachse des zigarrenförmigen
Embryos eingeschaltet und bilden ein komplexes räumliches Muster. Einzelne Zellen im Embryo haben keine "globale
Sicht" darauf, wo sie sich im Embryo befinden. Wissenschaftler nahmen daher an, dass eine Zelle die Konzentrationen
der Gap-Gene misst, diese Konzentrationen als chemisches globales Positionierungssystem verwendet, um zu bestimmen,
wo sie sich befindet, und eine Entscheidung trifft, ein bestimmter Zelltyp zu werden. Dieses jahrzehntelange Paradigma
erklärt jedoch nicht alle Beobachtungen, sagt Tkacik: „Mehrere nagende Fragen bleiben bestehen, und die meisten
Forscher nahmen bisher einen mechanistischen Blick darauf, was die beteiligten Moleküle sind, wie Positionen
ausgelesen werden und welche chemischen Reaktionen folgen.“ In der aktuellen Studie ging das Team jedoch einen
anderen Weg. „Die Signale, die die Zellen über ihre Position empfangen, sind verrauscht: Die Höhe der
Gap-Genexpression schwankt mit der Zeit und zwischen den Embryonen. Nur vier verrauschte Konzentrationssignale,
auf die eine Zelle nur einmal schaut, begrenzen die Genauigkeit, mit der diese Zelle ihren Standort berechnen kann,
unabhängig von den Mechanismen oder Berechnungen. Dies ist eine grundlegende physikalische Grenze. Angesichts
dieses Rauschens in den Gap-Gen-Konzentrationen fragen wir uns, wie genau jemand - einschließlich der Zelle
im Embryo - sagen kann, wo er ist?"
Aus theoretischer Sicht ist der zu wählende Ansatz klar, erklärt Tkacik: „Die Theorie sagt uns, wir sollen
eine optimale Dekodierung verwenden, einen etablierten statistischen Inferenzansatz." Zu diesem Zweck maßen
die ForscherInnen die Gap-Genexpressionsniveaus mit ausreichender Genauigkeit, um das biologische Rauschen im System
zu charakterisieren. Basierend darauf, wie die Gap-Gene in Wildtyp-Embryonen eingeschaltet werden, konstruierten
sie einen optimalen Decoder. Um den Decoder zu testen, fragten sie, was der Decoder vorhersagt, wenn eines der
Gap-Gene mutiert wäre, und verglichen diese Vorhersage damit, wie solche mutierten Embryonen wirklich aussehen.
Der Decoder sagte korrekt vorher, wie das Muster in mutierten Embryonen verzerrt wird, mit einer Genauigkeit von
1% und ohne freie Parameter, die aus Experimenten geschätzt werden müssten. „Dieses Ergebnis ist überraschend.
Ohne den Mechanismus zu kennen, wie Zellen ihre Position bestimmen, können wir unter der Annahme, dass dies
optimal geschieht, unter Verwendung der absoluten Konzentrationen aller vier Gap-Gene vorhersagen, wie sich die
Positionierung bei Mutanten ändert", erklärt Tkacik.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei Drosophila-Embryonen die Etablierung von Zellidentitäten nahezu
optimal ist. „Die Evolution hat dieses System so stark vorangetrieben, dass - was auch immer molekular geschieht
- die molekulare Hardware der mathematisch optimalen Berechnung der Position sehr nahe kommt", sagt Tkacik,
„Und während wir nicht untersucht haben, welcher Mechanismus am Werk ist, zeigen unsere Ergebnisse, dass wir
den Mechanismus nicht gut genug verstehen. Modelle, die Daten nach einem vermuteten Mechanismus anpassen, benötigen
viel mehr Parameter, schneiden aber schlechter ab, als einfach nur Optimalität anzunehmen, ohne dass freie
Parameter angepasst werden müssen, wie wir es hier getan haben."
Die Ergebnisse stellen auch das Lehrbuchmodell in Frage, wie Positionsinformationen im Drosophila-Embryo übermittelt
werden. Eric Wieschaus und Christiane Nüsslein-Vollhard identifizierten die für die Musterbildung notwendigen
Gene, dafür erhielten sie 1995 den Nobelpreis. Nach der vorherrschenden Ansicht werden sehr frühe Signale
von der Mutter langsam über mehrere Schichten eines Netzwerks verfeinert. „Unsere Ergebnisse stellen diese
klassische Idee einer Kaskade in Frage, die verrauschte Signale schrittweise verfeinert. Bereits im frühesten
Schritt der Kaskade, auf der Ebene der Gap-Gene, gibt es genügend Informationen, um alle Zellen präzise
zu positionieren", erklärt Tkacik.
Warum die Kaskade existiert, bleibt eine offene Frage, aber die zusätzlichen Schichten könnten den Zellen
helfen, die verfügbaren Informationen zu verarbeiten, sagt Tkacik. „Nur weil die Informationen bereits in
den Gap-Genen vorhanden sind, bedeutet das nicht, dass diese Informationen für die Fliege leicht lesbar sind.
Vielleicht verwandeln die zusätzlichen Schichten die Informationen in ein Format, das für Zellen leichter
zugänglich ist und sich dadurch zuverlässig auf einen klar definierten Zelltyp festlegen lässt."
Über das IST Austria
Das Institute of Science and Technology (IST Austria) in Klosterneuburg ist ein Forschungsinstitut mit eigenem
Promotionsrecht. Das 2009 eröffnete Institut widmet sich der Grundlagenforschung in den Naturwissenschaften,
Mathematik und Informatik. Das Institut beschäftigt ProfessorInnen nach einem Tenure-Track-Modell und Post-DoktorandInnen
sowie PhD StudentInnen in einer internationalen Graduate School. Neben dem Bekenntnis zum Prinzip der Grundlagenforschung,
die rein durch wissenschaftliche Neugier getrieben wird, hält das Institut die Rechte an allen resultierenden
Entdeckungen und fördert deren Verwertung. Der erste Präsident ist Thomas Henzinger, ein renommierter
Computerwissenschaftler und vormals Professor an der University of California in Berkeley, USA, und der EPFL in
Lausanne. http://www.ist.ac.at
Originalpublikation:
Mariela D Petkova, Gasper Tkacik, William Bialek, Eric F Wieschaus, Thomas
Gregor, "Optimal decoding of cellular identities in a genetic network", DOI: 10.1016/j.cell.2019.01.007,
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30040-6
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