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Wien (meduni) - Eine internationale Studie unter maßgeblicher Mitwirkung der MedUni Wien beleuchtet den
Mechanismus, wie sich undifferenzierte Zellen auf ihre biologische Bestimmung im Körper festlegen. So stehen
die untersuchten Zellen im Laufe ihrer Entwicklung mehrfach konkurrierenden Wahlmöglichkeiten gegenüber
und treffen eine Reihe von binären Entscheidungen bis sie ihre endgültige Bestimmung erreichen. Die Ergebnisse
wurden nun im Top-Journal Science veröffentlicht.
Ob die lichtempfindlichen Zapfen der Retina im Auge, die blutpumpenden Muskeln des Herzens oder die Zellen des
Ausscheidungssystems der Nieren, der menschliche Körper besteht aus hunderten Zelltypen, die höchst spezialisiert
sind, um ihre Aufgaben mit größter Präzision zu erfüllen. Diese Billionen von komplexen Zellen
entstehen alle aus einer einzigen Art von Urkeimzelle. Jetzt haben WissenschafterInnen der Medizinischen Universität
Wien, der Harvard Medical School, des Karolinska Instituts in Schweden und anderen Institutionen neue Hinweise
bezüglich der molekularen Logik der Zellen, die ihre Bestimmung prägt, entdeckt.
Die ForscherInnen untersuchten den Werdegang von primitiven Zellen aus der Neuralleiste (embryonale Gewebestruktur)
von Mäusen – das sind Zellen, die in der frühen Entwicklung auftreten und Grundlage für die Bildung
von außerordentlich verschiedenartigen Zelltypen im Körper sind. Beim Menschen ist sie für die
Entstehung des Gesichtes, der Zähne, der Sinnesneuronen, der Pigmentierung, der neuroendokrinen Zellen sowie
der Gliazellen und vieler anderer Zellen im Körper verantwortlich. Um die genetischen Veränderungen in
einzelnen Zellen, Zelle für Zelle zu beobachten, setzten die ForscherInnen die Methode der Einzelzell-Sequenzierung
ein.
Zahlreiche Weggabelungen mit Entscheidungen
Die Studiengruppe zeichnete den Zell-Werdegang in Form eines Entscheidungsbaumes mit einer Reihe von Weggabelungen
auf. Um die Abfolge der Zell-Entscheidungen festzustellen und wie sich diese damit auf ihre vorgegebene Bestimmung
festlegt, beobachteten Die ForscherInnen die Anzahl der Veränderungen der RNS (Ribonukleinsäure). Veränderungen
in der RNS entstehen, wenn eine Zelle beginnt, ihre Startbefehle von den Genen auszuführen und sich zu transformieren.
Da genetische Programmierung aktiviert oder stillgelegt werden kann, verändert sich die Menge der RNS-Produktion
dementsprechend.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Zellen im Laufe ihres Weges bis ins Erwachsenenalter mehrfach konkurrierenden Wahlmöglichkeiten
gegenüberstehen und eine Reihe von binären Entscheidungen treffen, bis sie ihre endgültige Bestimmung
erreichen. Bei den Zellen der Neuralleiste läuft das zum Beispiel in drei Phasen ab: Aktivierung der konkurrierenden
genetischen Programmierungen, die um die Aufmerksamkeit der Zelle wetteifern, graduelle Beeinflussung in Richtung
einer der Alternativen und die endgültige Bestimmung der Zelle. Die erste Verzweigung in der Entwicklung erfolgt
auf einer Schnittstelle, wo die Zelle der Neuralleiste sich entscheiden muss ob sie eine sensorische Nervenzelle
oder ein anderer Zelltyp wird. An der nächsten Weggabelung muss sich die Nervenzelle entscheiden, ob sie eine
Gliazelle oder ein Neuron wird und so weiter bis ihre endgültige Bestimmung erreicht ist.
Konkurrenz buhlt um die Zelle
Konkurrierende Gruppen von Genen – genetische Programme, die verschiedene Zellfunktionen regulieren – drängen
die Zellen gleichzeitig in unterschiedliche Entwicklungspfade hinein. Je näher die Zelle zu einer Entscheidungsgabelung
kommt, desto größer ist die Ko-Aktivierung der zwei genetischen Programme, die jedes für sich die
Zelle in eine andere Richtung locken wollen – zum Beispiel zu einer Entscheidung, ob sie ein Kieferknochen oder
eine Nervenzelle wird. Sobald sich eine Zelle für einen Pfad entscheidet, wird dieses genetische Programm
stärker, während das konkurrierende Programm schwächer und stillgelegt wird.
Beobachtungen lassen vermuten, dass die Zelle ihre Entscheidung erst trifft, nachdem beide Programme teilweise
aktiviert wurden, wobei sie auf beide Alternativen vorbereitet wird, bevor sie sich festlegt. Das war überraschend
für die ForscherInnen, die erwartet hatten, dass die Zelle eine frühe Präferenz für die eine
oder andere Option zeigt. Ko-Studienleiter Igor Adameyko von der MedUni Wien und dem Karolinska Institut dazu:
„Das könnte bedeuten, dass eine komplexe und lange Abfolge von widersprüchlichen Signalen die Zelle auf
eine Reihe von möglichen Ergebnissen vorbereitet, und erst am Ende wird die Situation entschieden und auf
eine einzige gültige Option reduziert.“
Welche Faktoren tatsächlich zur endgültigen Entscheidung führen, ist noch nicht geklärt. Das
Team schätzt, dass es wahrscheinlich eher externe Signale aus dem Umfeld der Zelle sind als Signale, die aus
der Zelle selbst erfolgen. Sie macht sich bereit, auf das eine oder andere Signal zu reagieren, was aber die Zelle
dann genau in eine bestimmte Richtung treibt, ist noch unverstanden. Die Erkenntnisse beziehen sich vorerst zwar
ausschließlich auf Zellen der Neuralleiste, doch derselbe Denkansatz könnte auch zum Verständnis
der Zelldifferenzierung in anderen Geweben beitragen.
Vom rechten Weg abkommen
Die Studienbeobachtungen helfen dem Verständnis, wie Zellen reifen, um ihre Rolle zu erfüllen, aber
auch, was genauso wichtig ist, wie sie „vom Weg abkommen“ und sich unkontrolliert teilen – das wesentliche Kennzeichen
etwa eines Karzinoms. Obwohl die Zellspezialisierung ein streng kontrollierter Prozess ist, können Fehler
in der Differenzierung auftreten, die dann zu bösartigem Wachstum führen. Adameyko: „Krebserregende Ereignisse
geben noch immer Rätsel auf, und unsere Studien lassen vermuten, dass sie auf Grund von Fehlberechnungen entstehen,
wo, ähnlich wie bei einem abstürzenden Computerprogramm, die Zelle in einem fehlerhaften Stadium festhängt,
obwohl die zugrundeliegende Hardware immer noch in Ordnung ist.“ Das Verständnis der grundlegenden Biologie
der Wahlentscheidungen der Zellen könnte aber auch dazu beitragen, künstliches Gewebe für medizinische
Behandlungen wachsen zu lassen.
Publikation
“Spatio-temporal structure of cell fate decisions in murine neural crest”
Ruslan Soldatov, Marketa Kaucka, Maria Eleni Kastriti, Julian Petersen, Tatiana Chontorotzea, Lukas Englmaier,
Natalia Akkuratova, Yunshi Yang, Martin Haring, Viacheslav Dyachuk, Christoph Bock, Matthias Farlik, Michael L.
Piacentino, Franck Boismoreau, Markus M. Hilscher, Chika Yokota, Xiaoyan Qian, Mats Nilsson, Marianne E. Bronner,
Laura Croci, Wen-Yu Hsiao, David A. Guertin, Jean-Francois Brunet, Gian Giacomo Consalez, Patrik Ernfors, Kaj Fried,
Peter V. Kharchenko, Igor Adameyko; Science 07 Jun 2019: Vol. 364, Issue 6444, eaas9536 – DOI: 10.1126/science.aas9536
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