|
Dendritische Zelle ist entscheidender Schauplatz für allergische Reaktion – Rezeptor FPR3
spielt zentrale Rolle – Hemmung von FPR3 könnte therapeutische Angriffsfläche bieten
Innsbruck (universität) - Eine aktuelle Forschungsarbeit aus der Univ.-Klinik für Dermatologie,
Allergologie und Venerologie der Medizin Uni Innsbruck beleuchtet einen neuen Mechanismus, der bestimmten allergischen
Immunreaktionen zugrunde liegt. Das Innsbrucker Team um die Biologin Christine Heufler untersuchte Lipocaline –
respiratorische Allergene, die Hundehaar- oder Katzenallergien auslösen – und konnte dabei den Formylpeptid
Rezeptor (FPR) 3 als zentralen Player dieser allergischen Reaktion identifizieren.
Wenn es darum geht, das Immunsystem gegen Krankheitserreger oder Allergene zu aktivieren, stehen die Dendritischen
Zellen an vorderster Front. Die Aufgabe dieser Immunzellen ist es, Alarm zu schlagen, indem sie Bestandteile (Antigene)
des Allergens aufnehmen, verarbeiten und sie in einer charakteristischen und für die T-Zellen erkennbaren
Form präsentieren. „Dendritische Zellen sind zur Stimulation von T Zell-abhängigen Immunantworten hochspezialisiert
und entscheidend an der Aktivierung der Helfer T-Zellen Th1 und Th2 beteiligt“, weiß Christine Heufler, die
an der Innsbrucker Univ.-Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie (Direktor: Matthias Schmuth)
bereits seit vielen Jahren zur Immunbiologie von Dendritischen Zellen forscht.
Th2-Zellen sind Lymphozyten (weiße Blutkörperchen), die den Botenstoff Interleukin-4 produzieren und
als Effektorzellen auch allergische Reaktionen vermitteln können. Auch wenn Allergien ein großes Forschungsfeld
bedienen, blieb der molekulare Mechanismus, der zur Aktivierung der Th2-Zellen als Reaktion auf Allergene führt,
bislang unentdeckt. Dem Team um Heufler gelang es nun, diesen Mechanismus für eine Klasse von Protein-Allergenen
– die Lipocaline – in der Zellkultur aufzuklären und damit einer potentiellen Therapie-Option einen Schritt
näher zu kommen. Das renommierte Fachjournal Journal of Allergy and Clinical Immunology berichtet über
die weitreichenden Erkenntnisse.
Entscheidend: Wechselwirkung von dendritischer Zelle mit Allergen
Zu den Lipocalinen gehören die meisten Inhalationsallergene von Säugetieren, wie etwa Can f 1, ein Speichelprotein
und das Haupt-Allergen bei Hundehaarallergie oder Fel d 4, ein Allergen bei Katzenallergie. Sie umfassen aber auch
menschliche nicht-allergene Proteine wie das in der Tränenflüssigkeit vorkommende Lipocalin-1. Im Rahmen
einer Kooperation mit dem Lipocalin-Experten Bernhard Redl vom Innsbrucker Biozentrum konnte Beate Posch aus dem
Team um Heufler bereits in einer vorangegangenen Arbeit zeigen, dass dendritische Zellen als Antwort auf allergene
Lipocaline Th2 Zellen aktivieren, auf nicht-allergene Lipocaline jedoch Th1 Zellen. Die Wechselwirkung von dendritischen
Zellen mit dem Allergen ist also ausschlaggebend für die Art der eingeleiteten Immunantwort. „Aus dieser Arbeit
stammte auch ein erster Hinweis, dass der Formylpeptid Rezeptor (FPR) 3 dabei eine herausragende Rolle spielen
könnte“, so Heufler.
Rezeptor als Weichensteller für die Immunantwort
In der aktuellen Forschungsarbeit wurde die Funktion des FPR3 genauer analysiert. Dabei stellten die ForscherInnen
fest, dass beim Abbau der allergenen Lipocaline in den dendritischen Zellen Peptide (Protein-Bruchstücke)
entstehen, die an FPR3 binden können, während die Peptide, die beim Abbau der nicht allergenen Lipocaline
entstehen, nicht an den Rezeptor binden. Die Bindung an den Rezeptor bewirkt, dass die Produktion des Botenstoffs
Interleukin-12 in der dendritischen Zelle behindert wird. Das Fehlen von IL12 während der Aktivierungsphase
von T-Helferzellen verhindert wiederum die Entwicklung von Th1 und führt zur Aktivierung von Th2 Zellen und
somit zu allergischen Reaktionen. „Mit dieser Reaktionskette von Allergen-Aufnahme, Produktion von FPR3 bindenden
Peptiden in der dendritischen Zelle, Blockade der IL12 Produktion und der Entwicklung von Th2 Zellen konnten wir
erstmals die Entstehung Lipocalin-spezifischer allergischer Reaktionen nachweisen“, bestätigt Erstautor Dominik
Klaver.
In einem nächsten Schritt manipulierten die ForscherInnen FPR3 in Allergen-behandelten dendritischen Zellen
und konnten dadurch die therapeutische Angriffsfläche des Rezeptors sichtbar machen. „Durch Gen-Silencing
oder die Zugabe eines Antagonisten lässt sich die Funktion des Rezeptors ausschalten, wodurch wir sehen konnten,
dass die Entwicklung von Th2 Zellen tatsächlich verhindert wird. Stattdessen kommt es zur Ausreifung von T-Helferzellen,
die das anti-inflammatorische Zytokin IL10 produzieren und damit die Immunantwort behindern – eine durchaus gewünschte
Reaktion bei Allergien“, so die Biologin Christine Heufler.
Forschungsarbeit
Peptides from allergenic lipocalins bind to Formyl-Peptide-Receptor 3 in human dendritic cells to mediate Th2 immunity.
Klaver D, Posch B, Geisler A, Herrmann M, Reider N, Heufler C. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jul 19. [Epub ahead
of print]
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.07.008
|
