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Wien (universität) - Einem Forschungsteam um Nuno Maulide von der Fakultät für Chemie der Universität
Wien gelang in Zusammenarbeit mit dem Forschungszentrum für Molekulare Medizin (CEMM) der ÖAW die Entwicklung
eines eigentlich als Naturstoff vorkommenden modifizierten Wirkstoffs, der künftig in der Medikamentenentwicklung
als Immunsupressivum verwendet werden könnte. Dabei nutzen die WissenschafterInnen einen Trick und "tarnten"
eine chemische Verbindung innerhalb des Moleküls. Die Ergebnisse wurden kürzlich im renommierten Journal
"Journal of the American Chemical Society" veröffentlicht.
Chemiker sind seit jeher fasziniert von der Natur. "Die Natur ist eine herausragende Chemikerin", erklärt
Nuno Maulide, Professor für organische Chemie an der Universität Wien und österreichischer Wissenschaftler
des Jahres 2018, "auch, weil sie Millionen von Jahren Zeit hatte, um eine ausgeklügelte chemische Maschinerie
aufzubauen, welche bis dato in Komplexität und Effizienz unerreicht bleibt."
Die so genannten Naturstoffe sind in dieser Hinsicht besonders faszinierend. Diese Substanzen werden für verschiedenste
Anwendungen von lebenden Organismen hergestellt: unter anderem zur Verteidigung, als Sinnesmoleküle oder auch
zur Kommunikation als Warn- oder Lockstoffe. Beispielsweise kann eine Pflanze, die durch bestimmte Parasiten bedroht
wird, durch jahrtausendlangen evolutionären Druck die Fähigkeit erlangen, eine Klasse bestimmter Chemikalien
zu erzeugen, die den Parasiten töten oder zumindest vertreiben können. Viele Naturstoffe besitzen sehr
komplexe und ausgeklügelte chemische Strukturen und sind auf bestimmte Spezies spezifisch abgestimmt – das
heißt, sie werden nur von einem sehr kleinen Spektrum von Organismen hergestellt.
Die FR-Moleküle: Naturstoffe mit außerordentlichen Eigenschaften
Im Jahre 2003 isolierte ein japanisches Chemieunternehmen drei Naturstoffe aus dem Mikroorganismus Pseudomonas
fluorescens, die sogenannten FR-Moleküle. Auffallend war die herausragende Komplexität dieser Naturstoffe,
welche immunsuppressive Eigenschaften besitzen. Immunsuppressive Medikamente sind weiterverbreitet bei der Behandlung
von Abstoßungsreaktionen von Transplantaten oder Autoimmunerkrankungen. Die Suche nach neuen Immunsuppresiva
mit eindeutiger Wirkungsweise ist deswegen dringend notwendig, um immunsupressive Therapie sicherer und effizienter
zu machen.
Viele Forschungsgruppen haben in den letzten Jahren versucht, die Synthese der FR-Moleküle im Labor nachzustellen
– vergeblich. "Sie scheiterten alle an der Achillesferse des Moleküls: dem Makrozyklus, welcher drei
aufeinanderfolgende Doppelbindungen besitzt", erklärt Nuno Maulide, seit November 2018 auch Adjunct Principal
Investigator am CeMM.
Lösung für langjähriges Problem
Maulide und seine Forschungsgruppe haben daher eine neuartige chemische Reaktion entwickelt, welche die Synthese
dieser Makrozyklen in hoher Effizienz aus einfachen Startmaterialien ermöglicht. "Wir versteckten kurzerhand
die komplizierten Doppelbindungen in einer 'versiegelten' Form, damit diese zu einem späteren Zeitpunkt wieder
freigesetzt werden können und ihre Wirkung entfalten. So wie ein 'Trojanisches Pferd'", scherzt Yong
Chen, Erstautor der Studie.
Dazu installierten die ForscherInnen zunächst einen kleineren Ring, welcher aus nur vier Kohlenstoffen zusammengesetzt
ist und die Doppelbindungen des Naturstoffs maskiert. Diese Herangehensweise führt zu einem sehr kurzen Syntheseweg
der FR-Moleküle.
"Wir können nun mehrere Gramm des Naturstoffs herstellen; das natürliche Vorkommen liefert maximal
einige Milligramm – ein großartiger Fortschritt. Außerdem sind unsere Moleküle nicht unterscheidbar
von jenen Stoffen, die aus Pseudomonas fluorescens isoliert wurden", so Maulide.
Variationen führen zu einem besseren Medikament
Da die WissenschafterInnen nun die Struktur im Labor nachbauen können, gibt es unzählige Varianten
und Spielarten. So haben die ChemikerInnen bereits ein "Analog" gefunden – ein neues Molekül, welches
dem Naturstoff ähnelt, allerdings kleinere Modifikationen aufweist –, das fast 100-mal potenter ist als der
in der Natur vorkommende Stoff. "Die Zusammenarbeit zwischen Universität Wien und CEMM hat zu echten
Synergieeffekten geführt", erklärt Stefan Kubicek am CeMM – Forschungszentrum für molekulare
Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften und Co-Autor der Studie.
"Es gibt noch so viele offenen Fragen: Was ist der genaue Wirkungsmechanismus dieser Stoffe? Können wir
die biologische Aktivität noch weiter steigern? Exzellente Forschung führt immer zu mehr Fragen als Antworten",
so Maulide abschließend.
Publikation in "Journal of the American Chemical Society"
"A domino 10-step total synthesis of FR252921 and analogues,
complex macrocyclic immunosuppressants”: Yong Chen, Guilhem Coussanes, Caroline Souris, Paul Aillard, Dainis Kaldre,
Kathrin Runggatscher, Stefan Kubicek, Giovanni Di Mauro, Boris Maryasin, Nuno Maulide In: Journal of the American
Chemical Society DOI: doi.org/10.1021/jacs.9b07185
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